Hans karriär började på 1980-talet i New Yorks gallerier. Andy Warhol erbjöd honom hans första jobb som fotograf på Interview Magazine, där LaChapelle porträtterade periodens mest kända ansikten. Snart började han ta bilder för några av de främsta internationella tidningarna och skapade de mest minnesvärda annonskampanjerna för en hel generation. LaChapelle breddade senare sin verksamhet och började regissera musikvideor, teaterföreställningar och dokumentärfilmer. Under senare år har några av världens mest prestigefyllda gallerier och museer visat hans verk.
Hans förmåga att skapa oerhört verklighetstrogna scener genom att använda rika och livfulla färger gör hans verk omedelbart omisskännliga och skapar även ofta rubriker. Enkelt uttryckt är han den enda aktiva fotografikonstnären idag, vars verk har nått längre än det redaktionella sammanhang de skapades för och utgör en erkänd del av nutida konst.